Ин витро модели за изучаване на ролята на N6-метиладенозин при белодробно възпаление при човека

Ин витро модели за изучаване на ролята на N6-метиладенозин при белодробно възпаление при човека

Номер на проект: ФНИ КП-06-Рила/1

Конкурс: КОНКУРС ЗА ПРОЕКТИ ПО ПРОГРАМИ ЗА ДВУСТРАННО СЪТРУДНИЧЕСТВО БЪЛГАРИЯ – ФРАНЦИЯ ПО ПРОГРАМА РИЛА-2025

Продължителност: 01.01.2026 - 31.12.2027

Бюджет: 25, 564.60 Евро

Колаборация: Главен асистент д-р Милена ЛЕСЕВА, лаборатория по Експериментална Имунотерапия – Институт по Микробиология „Стефан Ангелов“-БАН; София, България и Проф. д-р Александър ГРАСАР, Механо-Биология на Взаимодействието Гостоприемник-Микроб – Център по Инфекции и Имунитет на Лил (CIIL); Лил, Франция

Белодробното възпаление е неотменна част от патогенезата на много хронични заболявания на долните дихателни пътища, в това число и на интерстициалната белодробна болест. Интерстициалните белодробни болести са хетерогенна група от >200 различни заболявания, свързани с физическа инвалидизация и понижено качество на живот поради прогресивното увреждане на белодробната тъкан. Белодробната фиброза е една от най-тежките интерстициални белодробни болести, с 5-годишна преживяемост <50%. Понастоящем, моделите за изучаване на белодробната фиброза са ограничени до експериментални ин виво модели, използващи малки лабораторни животни. Този пилотен проект изследва ролята на РНК модификации, по-конкретно на N6-метиладенозин, по време на началния, възпалителен стадий на белодробната фиброза. По-специално, ще изследваме дали медиираното от METTL3/14 метилиране на РНК: 1) влошава вродения имунен отговор при възпалително увреждане в алвеолите; и 2) ускорява появата на senescence-associated secretory (SASP) фенотип. За да постигнем това ще създадем два ин витро модела на възпалително увреждане на човешки бял дроб като използваме алвеоли-върху-чип микрофлуидна система и модел на възпаление на бронхиален епител, изграден от нормални човешки бронхиални епителни клетки, диференцирани на границата въздух-течност (air-liquid-interface).
Очаквани резултати: В микрофлуидна система алвеоли-върху-чип, директното третиране с про-възпалителния цитокин IL1β и индукцията на възпаление с клетки от пациенти с белодробна фиброза се очаква да повишат експресията на медиатори на фиброзата в алвеоларния епител. След осъществяване на in vitro диференциация на човешки бронхиален епител, повишена експресия на про-възпалителни цитокини се очаква в модела на бронхиален епител в резултат на индукция с IL1β. Очакваме да идентифицираме гени за цитокини/хемокини или епигенетични модификатори, чиято експресия се променя в резултат на индуциране на възпалително увреждане, и които могат да служат за негови маркери. Очаква се влошаване на възпалителното увреждане при повишена активност на METTL3, както и че повтарящото се възпалително увреждане в моделите на алвеоларен и бронхиален епител повишава експресията на гени за SASP. Вероятно активирането на METTL3 и инхибирането му могат да променят динамиката на този процес във времето.